他汀不耐受是一个世界性的问题。有数据显示，服用他汀治疗者中有15％～20％可能有不同程度的他汀相关不良反应（SAAE）。而ESC/EAS共识指出，接受他汀治疗的患者中，29％可能存在他汀相关的肌肉症状（SAMS）。
停用他汀需慎重自年4S试验以来，很多他汀试验排除了他汀相关不良反应患者，因此这些研究中没有显示他汀与安慰剂之间以及低中强度和高强度他汀之间的安全性差异。但在年PCSK9抑制剂研究后，他汀不耐受现象引起了医生和研究者的广泛重视。
他汀不耐受会影响患者的降胆固醇治疗，从而不能充分有效地降低心血管风险。这对心血管高危和极高危患者非常重要。
患者需要充分了解他汀治疗的获益以及停用他汀带来的心血管风险。不幸的是，大多数患者对SAAE的了解多于他汀治疗相关的获益。根据现有数据，互联网上关于副作用的信息比获益信息多好几倍。因此，很多文章呼吁大家重视反安慰剂效应，例如去年发表于《柳叶刀》的ASCOT-LLA试验亚组分析结果。
值得注意的是，他汀不耐受患者在采用不同方法后，超过90%仍可以接受他汀治疗，包括减少剂量、改变制剂、替代疗法和联合治疗，完全他汀不耐受的比例通常仅为1%～3%。因此，停用他汀应慎重。
他汀不耐受的症状和原因SAMS是服用他汀者最常见的不良反应，占所有SAAE的95％，表现包括肌肉无力、疼痛、僵硬、压痛、肌肉痉挛（伴或不伴CK升高）、肌炎（CK升高）和横纹肌溶解。其中，横纹肌溶解非常罕见，年发生率为1.6/10万人，且常与遗传及其他因素相关，例如肝肾疾病、伴随用药等。
如果患者能够耐受这些症状（无或轻度CK升高），则应继续他汀治疗，因为症状可能是暂时的，2～4周后会消失。如果症状和生化指标改变逐渐加重，则应密切随访。
SAMS、他汀相关的新发糖尿病和ALT升高是已经确定因果关系的副作用。而认知障碍、勃起功能障碍和睡眠障碍等，迄今尚未证实与他汀治疗存在因果关系。
所有中强度他汀和所有剂量的瑞舒伐他汀的ALT升高发生率均低于0.5%，阿托伐他汀80mg或辛伐他汀的ALT升高发生率约为1%，通常不需要停药，减量后ALT会恢复正常。大部分病例可在2～4周后恢复到初始剂量。他汀相关的严重肝病风险为1/万。
研究表明，所有符合他汀适应证的慢性肝病患者都能从治疗中获益，安全性和有效性良好，只有在紧急情况下才应停药。然而，由于担心肝毒性，10％～30％的患者未接受他汀治疗。
四步诊断法Step-by-step方法可以帮助我们合理地诊断他汀不耐受。
1．问病史：何时开始的他汀治疗？过去几周中剂量有无增加？
超过70%的症状出现在用药的前12周内，90%在前6个月。因此，如果患者在用药几年后出现他汀不耐受的可能性较小，除非存在一个新的外部因素。
2．问家族史，询问可能引起他汀不耐受风险增加的因素
可能导致SAMS的5种情况：
（1）新的剧烈运动，例如在启动他汀治疗的同时开始生活方式改变；
（2）甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，主要是前者；
（3）维生素D缺乏，特别是全年光照较少的情况；
（4）伴随治疗：例如抗生素、抗真菌药物、HIV蛋白抑制剂、钙拮抗剂、环孢菌素、胺碘酮和雷诺嗪等药物；
（5）家族史：遗传倾向。
3．除外反安慰剂效应，确定肌肉症状是否由他汀治疗引起的
进行详细的主观和客观检查，特别是肌肉疼痛的特征。根据他汀肌痛临床指标评分（表1）来判定肌肉症状与他汀治疗的相关性。
表1他汀肌痛临床指标评分
4．评估患者对症状的耐受性，并始终明确地强调他汀治疗的获益以及停用他汀的风险
监测CK水平，并记住以下原则：
（1）肌痛且CK≥4ULN，停用他汀4～6周，直至疼痛消失且CK正常；
（2）肌痛可耐受且CK＜4ULN，可考虑降低他汀剂量并继续治疗，密切监测CK；若症状加重和/或CK水平升高，应停用他汀4～6周，直至疼痛消失且CK正常；
（3）若肌痛难以忍受且CK＜4ULN，应停用他汀2～4周，直至疼痛消失且CK正常。
他汀不耐受的应对方法与依从性良好的患者相比，他汀不耐受患者的复发性心肌梗死风险显著升高（HR1.50;95%CI,1.30–1.73），冠心病事件显著增加（HR1.51;95%CI,1.34–1.70）。对于高危和极高危患者，应继续尝试其他有效的降脂治疗方法：
1．降低剂量或停药一段时间后再次启用/换用他汀；
2．间断（隔日）用药：如果选择间断给药，加拿大心脏病学工作组推荐选择阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，两种药物的半衰期符合间断给药的需求；
3．联用依折麦布或PCSK9抑制剂等非他汀类药物；
4．进一步强化生活方式干预，包括合理饮食、增加运动和控制体重等；
5．辅酶Q10和维生素D能否带来临床获益？尚缺乏证据。
参考文献：
[1]MaciejBanach,DimitriP.Mikhailidis.StatinIntoleranceSomePracticalHints.CardiolClin.;36:–.
[2]BackesJM,RuisingerJF,GibsonCA,MoriartyPM.Statin-AssociatedMuscleSymptoms—ManagingtheHighlyIntolerant.JClinLipidol.;11:24-33.
[3]RobertS.Rosenson，etal.OptimizingCholesterolTreatmentinPatientsWithMuscleComplaints.JAmCollCardiol.;70:–.
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