他汀类药物相关肌病的临床和骨骼肌病理特点
作者：孟令超鹿媛媛张巍王朝霞吕鹤袁云
文章来源：中华内科杂志,,54(08)
摘要1目的
探讨他汀类药物相关肌病(简称他汀肌病)的临床特点及骨骼肌病理改变特点。
1方法
分析年4月至年10月就医院并行肌肉活检的9例他汀肌病患者的临床及病理资料。
3结果
9例患者均口服他汀类药物4d至4年，就诊年龄55～74(63±6)岁，其中男6例，女3例。3例出现肌痛，6例出现四肢近端为主的肌无力，3例无任何临床症状。所有患者血清肌酸激酶(CK)升高(～U/L)。7例患者行血清肌炎抗体检查，均阴性。6例患者行肌电图检查，2例出现肌源性损害。
6例患者行双侧大腿骨骼肌MRI检查，其中2例显示有部分肌群水肿及轻度脂肪化。骨骼肌活检病理主要表现：肌纤维萎缩、坏死、再生、脂肪滴增多，部分患者出现破碎蓝纤维、细胞色素c氧化酶阴性肌纤维及还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶活性降低，主要组织相容性复合物-Ⅰ在肌纤维膜不同程度表达，补体C5b-9染色显示肌内衣、胞质以及毛细血管少量补体沉积。随访发现，多数(7例)患者停用他汀类药物或换用其他他汀类药物后，症状及CK水平改善，仅2例患者需应用免疫抑制治疗且有效。
4结论
本组患者中多数(7例)他汀肌病为自限性，停用他汀类药物后可自行好转，个别患者(2例)可出现免疫性坏死性肌肉病，需要应用免疫抑制治疗。
他汀类降脂药是一类临床上应用非常广泛的药物，对冠心病、缺血性脑血管病等动脉粥样硬化类疾病具有重要治疗作用，且能够改善预后，预防疾病复发。近年来，他汀类药物的安全性越来越受到人们的重视。他汀类药物相关肌病(以下简称他汀肌病)是他汀类药物引起的骨骼肌不良反应，患者可以表现为肌肉疼痛、无力，可伴随肌酸激酶(CK)升高，严重时可出现横纹肌溶解及肾功能衰竭[1,2]。依据其发病机制分为两类：一类为中毒性肌肉病，患者在停药后症状逐渐好转，CK也恢复正常；另一类是伴随抗体产生的坏死性肌肉病，停药后不能出现症状的好转[3,4,5]，有研究把此类免疫相关的他汀肌病归于免疫性坏死性肌肉病，将其提高到和多发性肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎并列的程度[6]。近几年随着国内他汀类药物的广泛应用，特别是强化降脂治疗的开展，他汀肌病也有个案报道[7]。本研究拟通过系统总结我院确诊的9例他汀肌病的临床特点及骨骼肌病理改变规律，以探讨如何识别不同类型的他汀肌病患者，以及采取何种恰当的处理措施。对象和方法一、研究对象收集年4月至年10月于我院神经内科就诊并行肌肉活检的9例他汀肌病患者的临床资料。所有患者均为应用他汀类药物后出现肌痛、无力症状和/或血清CK明显增高，临床诊断为他汀肌病。患者自愿签署知情同意书行肌肉活检进一步明确诊断，指导下一步药物治疗及调整方案(部分未行肌肉活检的患者未包括在内)。二、研究方法1肌肉MRI检查6例行双侧大腿骨骼肌MRI检查，T1W序列观察骨骼肌的结构和脂肪化程度，T2W压脂序列观察骨骼肌的水肿程度。2肌肉病理检查经患者知情同意后对患者进行肌肉活检，其中肱二头肌活检8例，股四头肌活检1例。标本在液氮冷冻固定后冰冻切片，片厚8μm，常规行组织学和酶组织化学染色，染色方法包括：HE、改良Gomori三色(MGT)、高碘酸Schiff反应(PAS)、油红O(ORO)、三磷酸腺苷(ATP)酶、还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶(NADH-TR)、琥珀酸脱氢酶(SDH)、细胞色素C氧化酶(COX)、非特异性酯酶(NSE)。光镜下观察。冰冻标本采用Envision两步法免疫组化染色，片厚6μm，一抗分别针对CD8、CD20、CD68和主要组织相容性复合物-Ⅰ(MHC-Ⅰ)，补体C5b-9，均为鼠抗人的即用型单克隆抗体，购自DAKO公司；二抗为DAKO公司的Envision＋DAB试剂盒。选取既往明确诊断的炎性肌肉病和正常的肌肉标本分别作为阳性和阴性对照。阳性判断标准：CD68阳性为胞质出现棕黄色颗粒，CD8、CD20阳性为细胞膜出现棕黄色颗粒，MHC-Ⅰ阳性为细胞膜及胞质出现棕黄色颗粒，C5b-9阳性为结缔组织、胞质、血管内皮出现黄色颗粒。3统计学处理采用描述性方法进行统计分析。结果一、一般临床情况(表1)表1
9例他汀肌病患者的临床特征注：ND：未评估；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；a指肌酸激酶最高值9例患者中男6例，女3例，就诊年龄为55～74(63±6)岁。8例合并冠心病，其中5例曾接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，3例合并脑梗死，其中1例曾接受椎动脉支架治疗。所有患者均存在他汀类药物应用史。其中3例应用辛伐他汀(20mg/d)，4例应用阿托伐他汀(10～20mg/d)，1例应用氟伐他汀(80mg/d)，1例不详。起病距首次应用他汀类药物时间为4d至4年。3例出现肌痛，6例出现四肢近端为主的肌无力，3例无任何临床症状。1例患者(例1)伴四肢多关节疼痛。所有患者血清CK在～U/L(正常值：男性25～U/L，女性25～U/L)。1例患者(例1)出现抗核抗体升高，滴度1∶(正常值1∶)。所有患者均未出现明显肾功能改变。7例患者行血清肌炎抗体检查，包括抗Mi-2、Ku、PM-Scl75、PM-Scl、Jo-1、SRP、PL-7、PL-12、EJ、OJ、Ro-52抗体，均为阴性。6例患者行肌电图检查，其中4例正常，2例(例1和例9)显示肌源性损害。二、肌肉MRI检查结果(图1)图1
大腿骨骼肌MRI检查 1A、1C、1E为T1W序列，1B、1D、1F为T2W压脂序列。1A、1B为例1患者治疗前影像，可见部分肌群水肿，双侧大收肌为著(箭头)，1C、1D为例1患者治疗后影像，可见水肿明显减轻，同时可见部分肌群轻度脂肪化。1E、1F为例2患者影像，未见明显脂肪化及水肿
6例患者进行了双侧大腿骨骼肌MRI检查，其中4例正常，2例(例1和例9)显示部分肌群水肿及轻度脂肪化。经免疫抑制治疗后，例1患者1年后复查MRI显示肌肉水肿明显减轻。三、骨骼肌病理检查结果(表2、图2)图2
骨骼肌病理检查结果
2A HE染色(×)可见少数小圆状萎缩肌纤维，出现坏死肌纤维(箭头)(例5) 2B 油红O染色(×)可见部分肌纤维脂肪滴增多(箭头)(例7) 2C 还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶染色(×)可见肌纤维内片状氧化酶活性下降(例5) 2D 细胞色素C氧化酶(COX)染色(×)可见COX阴性肌纤维(箭头)(例7) 2E 主要组织相容性复合物-Ⅰ染色(×)可见肌纤维膜弥漫阳性表达(例1) 2F 补体C5b-9染色(×)可见坏死肌纤维内补体沉积(箭头)(例6)
表2
9例他汀肌病患者的骨骼肌病理特征注：ORO：油红O；NADH-TR：还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶；MHC-Ⅰ：主要组织相容性复合物-Ⅰ；－：无；＋：少量(0～10%)；＋＋：较多(10%～40%)；＋＋＋：很多(40%～70%)；＋＋＋＋：弥漫(70%～%)9例患者均未见明显脂肪-结缔组织增生。8例出现少量萎缩肌纤维，未见肥大肌纤维。7例出现新鲜或陈旧坏死肌纤维(图2A)，8例出现再生肌纤维。6例ORO染色可见脂肪滴轻度增多(图2B)。ATP酶染色可见萎缩肌纤维累及两型，未见明显肌纤维群组化现象。NADH-TR染色显示3例患者出现部分肌纤维内酶活性下降(图2C)。1例(例7)出现少量破碎蓝纤维，2例(例2和例7)出现少量COX阴性肌纤维(图2D)。5例患者出现个别炎性细胞浸润，均出现CD68阳性的巨噬细胞浸润，3例(例1、例4和例9)出现个别CD8阳性淋巴细胞浸润，未见CD20阳性淋巴细胞浸润。MHC-Ⅰ染色可见2例患者(例1和例9)出现肌纤维膜弥漫(70%～%)阳性表达(图2E)，2例出现很多(40%～70%)肌纤维膜阳性表达，1例出现较多(10%～40%)肌纤维膜阳性表达，3例出现少量(0～10%)肌纤维膜阳性表达，1例出现较多肌纤维胞质阳性表达，4例出现少量肌纤维胞质阳性表达。C5b-9染色可见4例患者肌内衣有补体沉积，4例出现坏死肌纤维内补体沉积(图2F)，1例出现毛细血管补体沉积。四、随访结果6例停用他汀类药物，2例换用其他他汀类药物，1例继续原他汀类药物治疗。其中7例临床症状基本消失，但随访中复查CK仅有1例恢复正常(例2)；2例(例1和例9)停用他汀类药物后，四肢无力症状仍进行性加重，CK逐渐上升。例1应用糖皮质激素、丙种球蛋白及环磷酰胺治疗后临床症状较前缓解，CK由U/L下降至U/L；例9应用糖皮质激素、甲氨蝶呤治疗后肌无力较前缓解，CK由U/L逐渐下降至U/L；但此两例患者症状均未完全恢复正常。讨论他汀类药物相关的肌肉不良反应可统称为他汀肌病[2]。常见表现为肌痛、轻度肌无力伴或不伴有血清CK升高，也可表现为无症状性高CK。前者往往诉肌肉酸痛或痉挛样疼痛，运动后加重，肌无力多数为近端，也可出现远端无力，血清CK可升高也可正常；后一类患者无明显临床症状，仅表现为血清CK升高。此两类患者属于自限性他汀肌病，停用他汀类药物后临床症状明显改善，血清CK水平降低[5,8]。本组中多数患者为这两种类型。极少数情况下患者可出现横纹肌溶解及肾衰竭[9,10]，本组患者均未出现此种严重不良反应。既往报道某些应用他汀类药物的患者可出现炎性肌肉病，如多发性肌炎、皮肌炎、免疫性坏死性肌肉病，其中以免疫性坏死性肌肉病最为常见。此类患者可表现为四肢近端为主的肌无力，血清CK明显升高，可伴有抗核抗体阳性，肌电图出现肌源性损害，肌肉活检呈现坏死性肌肉病的特点，多数患者停用他汀类药物后症状无缓解或者呈进行性加重，CK仍可进行性上升。多数患者加用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后可缓解[11]。本组患者中例1和例9符合此种类型。仅例1和例9患者肌电图检查出现肌源性损害，肌肉MRI提示骨骼肌水肿，且CK升高最明显，提示这些指标可以作为区分自限性他汀肌病与他汀类药物诱发的免疫性坏死性肌肉病的参考依据。不同他汀类药物诱发他汀肌病的风险可能存在一定差异，但他汀类药物为亲水性还是亲脂性不能作为评估诱发他汀肌病风险高低的主要依据[1]。既往研究显示，他汀肌病患者肌肉活检可发现非特异性肌纤维萎缩、肌纤维坏死、肌纤维内脂肪沉积增多以及破碎红纤维、COX阴性肌纤维等线粒体异常，某些病理表现停用他汀类药物后可以逆转，提示上述表现与他汀类药物有关而并非为其他因素所致(如增龄性改变)，多数表现轻微[11,12,13]。本组患者肌肉活检也出现类似表现。例1和例9患者出现肌纤维坏死、再生，炎性细胞浸润不明显，MHC-Ⅰ在肌纤维膜弥漫阳性表达，符合他汀类药物诱发的免疫性坏死性肌肉病的特点[11,14]。而某些自限性他汀肌病患者也出现较多肌纤维膜MHC-Ⅰ阳性表达以及C5b-9沉积，提示可能有免疫机制参与发病。某些他汀类药物诱发的免疫性坏死性肌肉病早期可表现为自限性他汀肌病[8]，提示这部分患者长期随访十分必要。他汀肌病的发病机制可能与多种病理生理机制有关。自限性他汀肌病考虑为他汀类药物引起肌肉的毒性损害，包括肌纤维膜兴奋性改变、线粒体功能异常及辅酶Q10缺乏、钙稳态破坏、诱导凋亡等，也有遗传因素(如SLCO1B1基因多态性)参与[5]。近年来研究发现，在某些他汀肌病患者的血清中存在一种自身抗体，即抗羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)抗体，而他汀类药物是HMGCR选择性的竞争抑制剂。抗HMGCR抗体阳性的肌病患者中，2/3曾经应用过他汀类药物，而这一比例在50岁以上的患者中可以高达92%。可见，他汀类药物可能诱发了自身抗体的产生[3,8,15]。他汀类药物诱发的免疫性坏死性肌肉病患者多数合并此种自身抗体，而这也可能是患者停用他汀类药物但临床症状及CK水平仍不改善的原因。例1和例9应用糖皮质激素、免疫球蛋白及免疫抑制剂治疗后有效。文献报道，多数他汀类药物诱发的免疫性坏死性肌肉病患者免疫抑制治疗后可达到完全或部分缓解，但是停药后可能会出现复发[8]。值得一提的是，某些抗HMGCR抗体阳性炎性肌肉病患者无他汀类药物用药史，与应用过他汀类药物的患者相比，这部分患者发病年龄更小，血清CK水平更高，对免疫抑制治疗反应效果差。因此，这类患者可能属于另外一类临床表型[8]，但是由何种机制诱发此类患者抗体的产生尚不清楚。自限性他汀肌病患者的处理方式因人而异，本组患者选择停用他汀类药物、换用其他他汀类药物或继续原他汀类药物治疗。也可补充辅酶Q10以及维生素D，但疗效尚不肯定[16]。长期随访观察是必要的措施。总之，本研究中多数他汀肌病患者临床表现轻微，停用他汀类药物后可自行好转，只有个别患者出现较为明显的肌肉损害，引起免疫性坏死性肌肉病，经过免疫抑制治疗后症状可缓解。但需要说明的是，本研究的样本量较小，且只选择了行肌肉活检的他汀肌病患者，具有一定的局限性。进一步研究需要扩大样本量，明确中国人群他汀肌病的总体特点。专家医院神经内二科李尊波近年来随着他汀类药物在临床上的广泛应用，他汀类药物相关性肌病也越来越多的受到重视。本研究通过分析9例他汀类药物相关肌病的临床和骨骼肌病理特点后认为：其血清CK在～U/L；6例患者行肌电图检查2例呈肌源性损害；6例患者行大腿肌肉MRI2例显示部分肌群水肿及轻度脂肪化；9例患者行骨骼肌病理检查7例出现坏死肌纤维；7例患者为自限性在停用他汀类药物后好转，2例出现免疫性坏死性肌病需要免疫抑制剂治疗。虽然本组患者肌电图及肌肉MRI阳性率较低，需要大样本资料进一步研究，但对深入认识此类疾病大有裨益！
医院王振军他汀治疗的疗效非常肯定，关于其安全性，特别是一些严重副作用要有足够的认识。
中华内科杂志