本文来源：中华风湿病学杂志,,23(1):1-4.
免疫检查点抑制剂（checkpointinhibitors，CPIs）是晚近肿瘤免疫治疗突破性的进展，免疫检查点是免疫系统中的一些抑制性信号分子，它们维持着机体的免疫耐受。其中最主要的2个免疫检查点是细胞毒性T细胞抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4）和程序性死亡受体-1（programmedcelldeathprotein1，PD-1），它们是T细胞上的2个表面受体分别与CD80/86配体和PD-L1配体结合。肿瘤细胞通过激活免疫检查点相关的这2条通路来逃逸细胞毒T细胞介导的杀伤。而CPIs就是通过阻断两者的结合以增强T细胞的功能从而杀灭癌细胞。目前已经被FDA批准上市的CPIs共有7个。第1个被批准的是一种CTLA-4抗体ipilimumab，用于治疗进展性黑色素瘤。随后是3个PD-1抗体pembroli-zumab、nivolumab和cemiplimab和3个PD-L1抗体atezolizumab，durvalumab和avelumab，用于治疗黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌（non-small-celllungcarcinoma，NSCLC）、头部和颈部鳞癌、尿路上皮细胞癌等；其中pembrolizumab更是第1个被批准用于任意一种具有高突变率的肿瘤，因此所有尝试使用PD-1及PD-L1抑制治疗的肿瘤亦被称为"PDLOMAS"，而ipilimumab和nivolumab联合用于恶性黑色素瘤也得到了批准。同时还有更多新的CPIs正在研发过程中，CPIs在打破肿瘤免疫耐受的同时，可能诱发一系列免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents，irAE），且发生率高，表现复杂多样，可模拟各种自身免疫病（AID）临床表型，严重者可致命，亟需掌握相应诊疗技术的风湿免疫科医生介入，与肿瘤专科医生一起，应对这一全新的临床挑战。
1irAE的发生机制
irAE可以新发也可以在AID的基础上发生。目前可能的机制有以下几个方面：①最常见且最被认可的机制是抑制性受体如CTLA-4或PD-1受抑后免疫系统的广泛激活。在动物模型中发现若敲除CTLA-4或PD-1会出现不同程度的自身免疫现象或AID，亦有研究发现RA及大中动脉炎患者中存在PD-1信号缺陷。②CPIs诱导自身抗体的产生：主要见于CTLA-4抗体引起的垂体炎，证据显示ipilimumab可以诱导垂体表达一定量的CTLA-4，从而产生Ⅱ型超敏反应介导的垂体损伤。③T细胞的表位扩展：肿瘤内T细胞主要针对优势表位产生应答，但随着免疫应答持续，会相继靶向其他相关的抗原表位，而这也是AID的可能发病机制之一。年新英格兰医学杂志报道了2例CPIs治疗后出现的致死性心肌炎，可能是由于心肌、骨骼肌及肿瘤具有类似表位。④无症状的自身免疫基础：曾有肿瘤免疫治疗前抗CCP抗体阳性，使用CPIs后迅速出现关节症状的报道，然而此机制只能解释小部分患者，因为大部分irAE的自身抗体呈阴性。
2irAE的受累情况
