实例评析脑梗死患者使用他汀致肌酸激酶

导语

卒中患者长期使用他汀可以降低复发风险。他汀引起肌毒性的发生率为7-29%[]，肌肉中他汀浓度异常增高会通过破坏线粒体呼吸链，使ATP产生减少，增加活性氧的产生等机制增加血清肌酸激酶（CreatineKinase，CK）水平[2-3]。本文就一例脑梗死患者使用他汀致CK升高的病例进行分析，以期为临床合理用药提供参考。病例介绍患者，男，67岁。因“右侧肢体麻木伴活动障碍２天”入院。既往高血压2年，氨氯地平片降压，平时血压40/80mmHg；饮酒史0余年，每日00mL。■患者9-6外院诊断腔梗，予阿司匹林抗血小板，阿托伐他汀钙调脂及改善循环治疗。■9-9凌晨突发右下肢无力，以脑梗死收住院。头颅CTA示两侧颈内动脉局段硬化斑块伴管腔轻度狭窄，两侧椎动脉局部管腔明显变细，两侧基底节、半卵圆区腔隙性脑梗塞。ECG示ST段改变。入院诊断：脑梗死，高血压。后予阿司匹林抗血小板，阿托伐他汀钙调脂，氨氯地平降压等治疗。■入院前肝酶正常。入院第2天查CKU/L，ALT36U/L，AST33U/L，LDL-C3.86mmol/L。第4天查CKU/L，呈进行性升高。停用阿托伐他汀钙，复查CKU/L，入院第8天查CK79U/L。换用瑞舒伐他汀钙，第2天查CK72U/L，考虑他汀引起CK升高。临床药师建议阿托伐他汀钙减量联合依折麦布降脂，临床医师未采纳，予停用瑞舒伐他汀钙。出院后周复查CK00U/L，肝酶正常。

不良反应关联性分析

根据我国药品不良反应因果分析评价的原则及国际药物监测中心的分级方法[3]，该患者的不良反应关联为肯定：

■自使用阿托伐他汀钙后CK升高，具有时间相关性。

■说明书指出不良反应为肝酶异常与肌病。

■停阿托伐他汀钙后CK降低。

■合并用药有泮托拉唑、阿司匹林、氯吡格雷、二甲双胍、氨氯地平。泮托拉唑可引起肝酶升高、肌肉疼痛，但为住院期间一直服用。无酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝癌。

■换用瑞舒伐他汀钙，CK升至72U/L。

他汀类肌毒性的发生机制和风险因素他汀类典型的不良反应包括肌痛、肝脏转氨酶升高[4]。他汀类肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括：■引起肌细胞线粒体内的辅酶Q0缺乏，细胞代谢紊乱；■抑制甲羟戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；■抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少[5]。《台湾他汀类药物不耐受专家共识声明》指出他汀相关肌病的诱发因素包括近期病毒感染、风湿性多肌痛、甲减、肝肾功能异常、酗酒、创伤或过度体力活动，危险因素包括高龄、女性、低体重。阿托伐他汀主要通过CYP酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍阿托伐他汀代谢。此外，肝流入型及外排型转运体基因的遗传多态性对他汀的反应性有影响。如ABCG2是编码多药耐药的基因，ABCG2转运体分布于肠上皮细胞、肝细胞及肾小管上皮细胞等，属于外排型转运体[6]。ABCG2活性可能限制其底物在小肠上的吸收及增加肝肾的清除。ABCG2遗传多态性c.42C＞A显著降低其转运活性，导致阿托伐他汀在小肠吸收增加，肝细胞外排减少，肝细胞内阿托伐他汀浓度增加，最终导致其疗效增强。亚洲人ABCG2基因多为42C＞A，他汀类药物浓度高，更易发生他汀相关肌病。该患者有饮酒史0余年，未使用有相互作用药物，无相关危险因素，建议患者行他汀基因检测筛查肌毒性风险。他汀类引起CK升高后的用药调整专家共识指出，他汀类引起CK轻度升高（＜3×ULN）没有肌痛症状时可以耐受他汀治疗而不会发生严重的副作用，此时不需要停药，但是在接下来的2-4周内需重新测定；当CK升高（3-0×ULN）且患者有症状时，应立即停用。CK恢复到正常值、症状缓解后，给予小剂量他汀，也可以换用另一种低强度他汀，监测症状和CK水平。如果最大耐受量的他汀仍不能使血脂达标，推荐使用联合或单用PCSK9抑制剂。鉴于依折麦布在降低心血管风险中的确切疗效、耐受性、安全性和用药负担较低，推荐作为初始辅助用药。依折麦布通过与小肠尤其是空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的NPCL蛋白特异性结合[7-9]，选择性抑制胆固醇跨小肠壁转运，抑制肠道对胆固醇的吸收，减少肝脏胆固醇储量和降低血浆固醇水平，肝肠循环维持药理时间长[0]，常规剂量下可使LDL-C降低约8％。如降低强度不达标，推荐使用PCSK9抑制剂。因此，临床药师建议该患者换用小剂量阿托伐他汀联合依折麦布调脂，监测CK，肝酶。参考文献：[]CohenJD,BrintonEA,ItoMK,etal.UnderstandingStatinUseinAmericaandGapsinPatientEducation(USAGE):Aninternet-basedsurveyof0,38currentandformerstatinusers[J].JournalofClinicalLipidology,,6(3):-25.[2]他汀类药物安全性评价工作组.他汀安全性评价专家共识[J].中华心血管病杂志,,42():97-.[3]DuSouichP,RoedererG,DufourR,etal.Myotoxicityofstatins:Mechanismofaction[J].PharmacologyTherapeutics,:-6.[4]赵香兰.药物不良反应分析与评价[J].今日药学,,2(5):4-9.[5]石靖晴,赵旺,赵水平.他汀类药物防治缺血性卒中研究现状与展望[J].中南药学,(2):-.[6]刘杨从,马良鹏,张韶辉,etal.阿托伐他汀致肌痛例[J].医院药学杂志,,(02):25-26.[7]PasanenMK,FredriksonH,NeuvonenPJ,etal.DifferenteffectsofSLCOBpolymorphismonthepharmacokineticsofatorvastatinandrosuvastatin[J].ClinPharmacolTher,,82(6):-.[8]丁香园.中国缺血性脑卒中血脂管理指导规范[J].实用心脑肺血管病杂志,(4):7-7.[9]MargaritaGC,JeanmarieL,BullHG,etal.ThetargetofezetimibeisNiemann-PickC-Like(NPCL)[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,,02(23):-.[0]KosoglouT,AoSPL,PaoliniJF,etal.Ezetimibe:areviewofitsmetabolism,pharmacokineticsanddruginteractions[J].ClinicalPharmacokinetics,,44(5):-.