年12月，新型冠状病毒（-nCoV）疫情自武汉发生，其引发的新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎），是继严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）之后，由冠状病毒引起的另一种严重传染病。根据年2月17日中国疾病预防控制中心在《中华流行病学杂志》发表的新冠肺炎流行病学特征分析的论文可知，新冠肺炎重症及危重症比例突出。致死原因多由感染引发的细胞及炎性因子反应导致。而多数新冠肺炎患者属于轻症，可在对症治疗下，依靠针对新冠病毒免疫反应的建立而痊愈。
目前，尽管多个临床试验已在开展，但仍未有特异性抑制新冠病毒的药物得到证实。根据目前研究揭示的新冠肺炎免疫病理特点，针对患者异常的免疫反应和炎症进行免疫调节治疗，可能减轻危重患者炎症反应，降低死亡率。目前已在临床成熟应用于对抗风湿免疫病的部分药物，可能有助于调节新冠肺炎患者的炎症反应，有在短时间内应用于新冠肺炎临床治疗的潜力。本文对这些药物及其在新冠肺炎治疗中的研究进行了归纳：
氯喹/羟氯喹——抑制新冠病毒的潜在药物年2月4日，中科院武汉病毒所和军事医学科学院毒物药物研究所在CellResearch发表研究论文[1]，发现低浓度的磷酸氯喹可在体外抑制新冠病毒感染人类细胞，可能不导致细胞毒性，提示氯喹类药物可能用于新冠肺炎的治疗。目前，磷酸氯喹已被写入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，但对其临床应用的安全性和疗效仍需密切观察。
早在年，《柳叶刀传染病学》杂志曾发表文章谈到氯喹的抗病毒作用，建议可以将氯喹用于治疗SARS。氯喹的广谱抗病毒作用主要在于其可改变细胞内体等囊泡细胞器的pH值，从而抑制依赖这些过程的病毒侵入、转运、复制等多个过程。因此，体外实验显示氯喹在新冠病毒入侵细胞前和侵入细胞后都能发挥对新冠病毒的抑制作用。
氯喹类药物还包括羟氯喹，其作用和机制与氯喹类似，但毒副作用远低于氯喹，是安全性最好的抗风湿病药物之一。羟氯喹临床安全性好，且价格便宜，容易获得，已有媒体报道有新冠肺炎患者在自行服用。多家医疗机构已开展了羟氯喹治疗新冠肺炎的临床试验。考虑到其安全性和作用机制，一旦羟氯喹的疗效获得明确证据，将为新冠肺炎的治疗带来新的希望。
托珠单抗——抑制炎症因子的候选药物在1月24日发表在Lancet上关于41名-nCoV患者的论文揭示了危重症患者（ICU治疗）体内包括IL-6，IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-7等细胞因子水平均较健康人显著上升，提示重症患者体内存在过度升高的炎症因子。2月12日，medRxiv上公开的一篇预印本研究报告也揭示重症患者中IL-6水平升高。近日中科大的研究提示，新冠病毒的感染可迅速激活T细胞，产生GM-CSF和IL-6等因子，而GM-CSF会进一步激活CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更高水平的IL-6和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致肺部及其他器官的免疫损伤。因此，IL-6很可能是引发新冠肺炎病情加重的关键因子之一。
托珠单抗（Tocilizumab）是一种IL-6受体阻断单抗，最早在年1月8日获美国FDA批准用于治疗患中度至重度活动性风湿性关节炎的成年患者，目前已经获批巨细胞动脉炎、幼年特发性关节炎、大淋巴结增生、全身过敏反应等多个适应症。托珠单抗是重组人IL-6单克隆抗体，与可溶解型和膜结合型IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)特异性结合，抑制IL-6介导的信号转导，从而降低炎症反应。目前托珠单抗已被成功用于抑制CAR-T疗法引起的炎症因子风暴和PD-1抑制剂使用过程中引起的严重炎症反应。因此，对于由炎症因子风暴导致相似免疫病理的新冠肺炎重症患者，托珠单抗是值得在临床开展研究的成熟药物。目前，“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、开放、随机对照临床研究”已在登记开展。据中科大报道，“初步临床数据提示此新治疗方案很可能通过阻断炎症风暴进而阻止患者向重症和危重症转变，降低病亡率。”
糖皮质激素——疗效存在争议糖皮质激素有抑制免疫反应的药理作用，此前也在治疗SARS和MERS中被广泛使用。最近，Lancet发表评论，称糖皮质激素用于新冠状病毒的治疗证据有限[2]。在2月8日发表在JAMA[3]上的名-nCoV感染患者临床数据分析显示，45%的患者接受了糖皮质激素治疗，但并未获得明显成效。而发表在TheLancetRespiratoryMedicine[4]上的临床实验纳入个已确诊的中度至重度ARDS患者，研究结论是早期使用地塞米松可以缩短使用呼吸机的时间并降低ARDS病人的死亡率，这提示地塞米松有可能作为治疗药物之一，但还需要更多研究数据支持。
由于当前证据的方法学局限性，糖皮质激素的使用仍存在争议。大剂量糖皮质激素治疗新冠肺炎患者确实存在继发感染、远期并发症和排毒时间延长等风险。但是，对于重症患者，大量炎性因子导致的肺损伤可能会造成疾病快速进展。鉴于目前证据的不确定性和临床需求的紧迫性，中华医学会呼吸病学分会的有关专家组织编写了题为《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》的专家共识。根据中国专家的建议，对新冠肺炎患者使用糖皮质激素需要符合以下基本原则[5]：
?使用糖皮质激素前需仔细权衡利弊
?慎用糖皮质激素，应主要用于重症患者
?对于新型冠状病毒感染前因各种原因已经存在低氧血症或由于慢性疾病已经规律使用糖皮质激素的患者，使用糖皮质激素应更加谨慎
?剂量和疗程：中小剂量（≤0.5-1mg/kg/d甲泼尼龙或同等剂量），短程（≤7日）
?糖皮质激素是一把双刃剑。反对滥用激素，
?推荐对于重症患者可尝试短程、中小剂量激素（在紧急情况下，如SpO%，转移前静脉注射地塞米松5-10毫克或甲基强的松龙40-80毫克。）。
对于糖皮质激素类药物的剂量和用法，目前的临床证据、针对同一研究问题的系统综述也常给出不同的结论。因此，还期望未来能有高质量的随机对照试验，为临床治疗提供高质量证据。
BaricitinibBaricitinib是一种JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对甲氨蝶呤响应不足的中重度类风湿关节炎。其在临床可以有效抑制T细胞等免疫细胞的过度激活，显著降低炎症反应，有可能作为抑制新冠肺炎炎症因子的候选药物。
研究发现Baricitinib也可能降低病毒感染肺组织的能力。发表于Lancet的评论指出，治疗性给药时Baricitinib的血浆浓度（每天一次2mg或4mg）可抑制AP2相关的蛋白激酶1（AAK1），而AKK1是已知的细胞内吞调控因子之一。因此对AAK1的抑制有可能会抑制病毒向细胞的传播以及病毒颗粒的细胞内组装。但Baricitinib是否可治疗新冠肺炎尚待进一步研究证实。
TNFa抑制剂对最初报道的41例新冠肺炎重症患者的研究发现，TNFa也在接受ICU治疗的重症患者中显著升高，很可能也参与炎症因子风暴的发生和致病效应。目前，抑制TNFa信号的生物制剂是治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎的常用药物，包括多种获批上市的TNFa单克隆抗体或受体融合蛋白药物，可有效抑制相关疾病的炎症和自身免疫反应。其是否能在抑制新冠肺炎免疫损伤中发挥作用，还有待进一步临床研究。
其他可能用于治疗新冠肺炎的抗风湿病药物最近针对新冠肺炎的免疫病理研究，也提示其他一些降低炎症因子水平、抑制炎症发展的抗风湿病药物可能在新冠肺炎治疗中发挥作用，其中部分药物已开展临床试验。这些药物包括沙利度胺、环孢素A、IL-17A阻断单抗和IL-1信号通路阻断剂等。在目前的严峻形势下，发现有效药物，有利于疫情的控制。因此，开展随机对照药物试验十分必要，将为临床应用提供重要的临床依据。
参考文献：
1.Wang,M.,Cao,R.,Zhang,L.etal.Remdesivirandchloroquineeffectivelyinhibittherecentlyemergednovelcoronavirus(-nCoV)invitro.CellRes().