选自：中华妇产科杂志年10月第53卷第10期
作者：董千靖段华郑德璇沈雪汪沙
目的探讨子宫腺肌病子宫肌层纤维化程度与痛经的相关性。
方法选取年7月至年12月于首都医科医院，因子宫腺肌病行子宫切除术的患者30例作为子宫腺肌病组，选择同期因子宫颈上皮内瘤变Ⅲ级行子宫切除术的患者28例作为对照组，收集两组患者术前痛经的视觉模拟评分法（VAS）评分，采用改良Masson染色法和免疫组化二步法分别检测两组患者子宫肌层中的胶原纤维面积比率和Ⅰ型胶原蛋白的表达水平。
结果（1）纤维化程度分析：胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白的表达水平在子宫腺肌病组患者肌层中分别为（34.5±5.1）%、0.23±0.06，高于对照组［分别为（26.7±10.1）%、0.18±0.08］，分别比较，差异均有统计学意义（P均0.05）。（2）纤维化程度与痛经的相关性：胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白的表达水平在子宫腺肌病组中的重度痛经、中度痛经、无～轻度痛经患者分别为（35.3±4.3）%、0.25±0.05，（35.7±3.2）%、0.26±0.06，（25.0±2.9）%、0.15±0.03，无～轻度痛经者与中度痛经者、重度痛经者之间均有差异（P均0.01）；且胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白表达水平与痛经程度均呈正相关，相关系数分别为r胶原纤维面积=0.50、rⅠ型胶原蛋白=0.50（P均0.05）。
结论子宫腺肌病子宫肌层发生了明显纤维化，胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白表达均高于正常，且与痛经VAS评分呈正相关；子宫腺肌病患者痛经的发生可能与肌层纤维化形成有关。
讨论一子宫腺肌病子宫肌层纤维化及其形成机制
目前发现，子宫腺肌病在发病过程、病理表现等方面同纤维化疾病存在共同点，本研究的结果显示，子宫腺肌病组患者肌层中胶原纤维面积比率明显高于对照组，子宫肌层中Ⅰ型胶原蛋白的表达也明显增高，与陈岩等[3]的研究结果一致。从而可证实，子宫腺肌病存在子宫肌层纤维化形成过程，但具体机制尚不清楚。有学者在子宫腺肌病小鼠模型中发现，子宫腺肌病病灶组织中Ⅰ型胶原蛋白明显表达增强，胶原纤维增多与转化生长因子β1（TGF-β1）/转录调节因子Smad通路激活有关，该通路激活与上皮-间质细胞转化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）、成纤维细胞-肌成纤维细胞转分化（fibroblast-to-myofibroblasttransdifferentiation,FMT）密切相关[4-5]。EMT作为细胞迁移的关键机制之一，其在子宫内膜异位种植过程中发挥着重要作用。子宫内膜细胞作为1种上皮细胞，经过EMT过程失去了细胞极性及细胞间的联系并获得了间质细胞的侵袭力和迁移力，从而参与了子宫内膜细胞向子宫肌层黏附、侵袭的过程；同时，进一步通过FMT形成肌成纤维细胞，造成细胞外基质异常增多并沉积，从而导致子宫肌层纤维化形成，最终表现为子宫体积异常增大、病灶局部质地变硬；该机制可能是纤维化形成的过程之一。除TGF-β1/Smad通路外，研究发现，这一过程还可能与信号通路Wnt/β连环蛋白（β-catenin）激活有关[4,6]，同时，还可能受肝细胞生长因子、Notch基因相关通路及转录因子Snail、Slug的影响[7-8]。而肌成纤维细胞作为纤维化形成中的关键细胞，近期有研究发现，在子宫腺肌病患者子宫内膜-肌层交界区（endometrial-myometrialinterface,EMI）中肌成纤维细胞的标志物α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达明显升高，认为肌成纤维细胞可能参与了EMI损伤[9]。EMI作为子宫肌层内1/3的特殊的解剖结构，在本课题组的前期研究中发现，EMI组织结构破坏所致的子宫收缩功能障碍与子宫腺肌病的发生发展密切相关[10]。因而推测，在子宫腺肌病发生发展过程中纤维化形成和EMI损伤是相互作用、相互影响的，而纤维化形成可能贯穿了子宫腺肌病的整个发病过程，但具体机制及相关通路仍需探索。
二子宫腺肌病子宫肌层纤维化可能造成的影响
子宫腺肌病子宫肌层纤维化形成后，表现为子宫体积异常增大、病灶局部或弥漫性变硬，一方面影响正常的解剖结构，另一方面会影响EMI对子宫正常收缩方向、强度和节律的调控。本研究已证实，子宫腺肌病患者的痛经程度可能与子宫肌层纤维化形成过程有关，相关因子分泌增加及子宫异常收缩可能是痛经发生的原因之一，而肌层纤维化导致的子宫异常收缩，在月经期可能表现为影响子宫螺旋动脉的收缩，减缓子宫内膜坏死脱落，增加血管开放时间，从而导致子宫腺肌病患者出现经期延长、经量增多等症状；在非月经期表现为子宫失去正常的收缩方向和节律，从而造成精子输送及受精卵种植障碍导致不孕的发生[11]。综上，子宫腺肌病子宫肌层纤维化可能与其临床症状密切相关。
除此之外，在子宫腺肌病药物、手术等各种治疗过程中，也可能由于肌层纤维化形成导致疗效欠佳，如子宫体积增大且伴随纤维化形成可能会导致局部血药浓度降低而影响药物疗效；子宫体积增大、宫腔过深会使“左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）”脱落率及移位率增高；子宫切除术难
度增加等。
三子宫腺肌病子宫肌层纤维化与痛经的关系
子宫腺肌病作为1种以疼痛为主要症状的疾病，目前关于子宫腺肌病疼痛的机制研究主要包括：病灶局部前列腺素水平增高，炎性因子、致痛因子异常分泌，子宫内膜异位病灶机械性牵拉，神经纤维损伤再生及分布异常等。本研究的结果显示，子宫腺肌病患者子宫肌层纤维化与痛经VAS评分存在正相关关系，推测纤维化形成可能是痛经发生的原因之一。TGF-β1是目前公认的纤维化形成的关键性细胞因子，研究发现，TGF-β1在异位病灶中表达明显增强且与痛经程度有关[12]；在腹膜型子宫内膜异位症的研究中发现，异位病灶的神经纤维中存在TGF-β1高表达并且与痛经程度相关[13]。TGF-β1可能作为神经调节因子，通过增加神经刺激、下调痛阈、增加疼痛敏感性从而造成痛经。除了经典的TGF-β1/Smad通路，在纤维化疾病中，TGF-β1也参与RhoA激酶/Rho相关激酶（ROCK）通路激活[14]，而本课题组的前期研究发现，RhoA、ROCKⅠ在子宫腺肌病患者中的表达与痛经程度呈正相关[15]。因此，纤维化形成过程中可能存在多种细胞因子分泌增加，而这些因子可能与局部神经纤维调节有关，可看作致痛因子导致痛经的发生。
纤维化形成中，除了相关信号通路的异常激活，基质金属蛋白酶（MMP）与金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）的平衡对维持细胞外基质的稳定也起着重要作用，而MMP在子宫腺肌病中也存在异常表达且与痛经相关[16-17]。在子宫腺肌病中，MMP发挥着降解细胞外基质的作用，为子宫内膜异位种植提供“通道”，增加侵袭能力，该过程可能会形成局部的炎症反应，炎症介质会刺激局部神经而引起疼痛。除此之外，肌层纤维化可导致子宫体积异常增大，从而影响盆腔的正常解剖结构，同时可伴有盆腔纤维化形成即盆腔粘连，局部组织及器官的牵拉可能会导致疼痛发生。
子宫肌层细胞外基质异常堆积后会影响子宫平滑肌细胞的动作电位的发生和传播，导致EMI损伤，使子宫失去正常的收缩方向、强度和节律，而异常子宫收缩被认为与子宫腺肌病痛经的发生密切相关[18]。另外，子宫平滑肌的不平衡收缩，还会导致局部血流障碍，缺血会引起子宫平滑肌痉挛性收缩而导致痛经，同时，细胞的无氧酵解会导致微环境中酸性代谢物增多，刺激神经末梢导致疼痛。综上，子宫腺肌病痛经的发生可能与纤维化形成中的以下因素有关：（1）纤维化相关的细胞因子异常分泌参与神经调节、增加疼痛敏感性；（2）反复损伤修复过程中存在持续的炎症反应，无菌性的炎症过程中产生的各种细胞因子、激素、生长因子等引发疼痛；（3）局部组织机械性牵拉；（4）异常子宫收缩。
本研究立足于子宫腺肌病子宫肌层纤维化，结果显示，子宫腺肌病患者子宫肌层中胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白表达均明显增加，进一步分析纤维化程度与痛经的相关性，发现胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白表达与子宫腺肌病患者的痛经程度呈正相关。从组织损伤修复、纤维化形成角度重新认识了子宫腺肌病，为研究子宫腺肌病痛经的发生机制提供了新的研究方向。从临床诊治角度出发，类比纤维化疾病，若能引入相关的诊断方法如超声弹性成像组织弥散定量a分析技术，可进一步增加超声诊断子宫腺肌病的效能[19]；同时，抗纤维化药物的研究也可能成为未来子宫腺肌病药物治疗的新靶点。
END
参考文献：略
本文编辑：沈平虎
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