近几年，肿瘤治疗领域最时髦的名词莫过于免疫治疗了。年、年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评为年度首要进展。其中，以CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂已经获批用于治疗多种肿瘤类型。然而，这种疗法也导致了一些独特的、通常与免疫相关的不良反应（adverseeventsthataremostlyimmune-related，irAEs）。患者免疫系统的激活有时会导致严重的、甚至致命的毒副作用。早期识别和管理这些irAEs对临床医生及患者至关重要。
Q：医生，irAEs都有哪些表现啊？
A：肿瘤免疫治疗靶向的是免疫系统，而不是肿瘤。在促进免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时也会促使免疫系统攻击人体正常的组织、器官。因此irAEs几乎可以累及机体的任何器官和组织，如皮肤、消化道、肝脏、内分泌腺体、肾脏、神经系统、眼等。
①皮肤毒性：最为常见，皮疹和瘙痒是其最常见的症状，治疗中平均发生率为37.4%，但3~4级皮疹的发生率较低，不到10%；皮疹通常起始于四肢躯干，多发生在治疗的2周内；可以治愈和再现，随治疗中止而消失。
②腹泻/结肠炎：多在治疗6周左右出现，呈剂量依赖性，发生率约为30%。临床表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、粘液血便等，可伴或不伴发热。严重者甚至可发生肠穿孔或肠梗阻。
③肝脏毒性：多在治疗后8~12周出现，表现为转氨酶及胆红素升高，可伴或不伴有右上腹痛、恶心、呕吐、食欲下降等肝功能损伤的症状。
④肺炎：发生率低，但有可能致命，尤其是非小细胞肺癌治疗相关的肺炎死亡率更高。可发生于治疗的任何时间，但通常比其他irAEs发生的晚，最常发生于治疗后几个月。
⑤内分泌毒性：最常见的症状为垂体炎和甲状腺功能减退，还包括肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能亢进等。其临床表现常不典型，可表现为疲倦、乏力、头痛、意识状态改变、低血压等。血浆皮质醇、甲状腺功能及腺垂体功能检查可出现相应异常。
⑥神经系统毒性：免疫治疗可导致严重的神经毒性，受累神经可包括运动及感觉神经，如格林-巴利综合征，重症肌无力。其临床表现为单侧或双侧肢体无力，感觉异常等。
⑦其他器官毒性：如肾功能损伤、眼炎、溶血性贫血、心肌炎、心包炎、胰腺炎、脑膜炎、关节炎、风湿性多肌痛、牛皮癣、银屑病等均有报道。
Q：医生，免疫治疗的毒副反应这么多，真吓人啊。还敢用吗？
A：不用紧张。irAEs的发生频率虽然高，但大部分的毒副反应为轻-中度，只要及时处理多可控制。一般而言，1度irAEs无需特殊处理，可继续免疫治疗。出现2度irAEs者应推迟免疫治疗，酌情使用糖皮质激素，待irAEs恢复到1度后再次继续治疗。出现3度以上irAEs应该停用免疫治疗并同时使用糖皮质激素、抗TNF-a抗体等免疫抑制治疗。出现内分泌腺体损伤的患者还须接受激素替代治疗。总体来说，一旦出现免疫治疗相关毒性反应，多学科协作处理相当重要。
Q：医生，听说目前的免疫治疗药物（免疫检查点抑制剂）主要分成CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体，它们之间的副反应一样吗？
A：总体来说，CTLA-4抗体毒副反应的发生率和严重程度要高于PD-1/PD-L1抗体。在Ipilimumab（CTLA-4抗体的代表性药物）的临床研究中，接受抗体治疗的患者总的免疫相关毒副反应的发生率高达60-90%，大部分为轻-中度，3/4度irAEs的发生率约为5-26%。相对而言，抗PD-1抗体的毒性较抗CTLA-4抗体低，在pembrolizumab及nivolumab的研究中报道，约有10-22%的患者发生3/4度irAEs。另外，需要注意的是，抗CTLA-4及PD-1抗体联合使用时毒性增加，几乎所有接受治疗的患者均发生irAEs，3/4度irAEs的发生率高达53%。
Q：医生，免疫治疗毒副反应的发生和用药时间有什么关系呢？是不是只在用药期间出现？
A：irAEs发生的时间并无规律，可发生在用药后的数天至数周，也可在停止治疗后的数月才出现。通常而言，皮肤毒性最先出现，在接受首剂治疗后即可发生。跟随其后的是消化道毒性，通常在第1-3程治疗后出现。肝脏毒性及内分泌毒性通常最晚出现，平均发生于治疗开始的第12周至24周。上述毒副反应的发生规律在接受Ipilimumab治疗的患者中表现得更为明显。
Q：那毒副反应的发生和药物剂量有相关性吗？
A：免疫治疗相关毒副反应的表现形式和强度与药物剂量无关，但药物剂量升高时副反应发生的频率升高。双抗体联合用药时，虽然毒副反应发生率增加，但与每个抗体单用相比并未发现新的毒副反应。
Q：听说一些靶向药物的毒副反应是和疗效呈正相关的，在免疫治疗药物中也存在这样的关系吗？
A：目前，免疫治疗相关毒副反应与抗肿瘤疗效之间的关系尚不明确，存在争议，有待于今后的进一步观察分析。
作者简介：
王湘，临床医学硕士、医院肿瘤内科主治医师，中国临床肿瘤协会（CSCO）会员。年进入医院工作至今。
擅长消化道肿瘤尤其胰腺癌的综合治疗，对治疗多种合并症以及高龄患者有一定心得。工作期间，曾以第一作者身份先后在国内外期刊发表10余篇文章，其中有两篇文章入选CSCO（中国临床肿瘤学会）会议论文，一篇摘要被ASCO（美国临床肿瘤学会）GI大会收录，一篇摘要被世界胃癌大会收录，已参加多项国内外临床研究，并担任《协和临床用药速查手册》编委、《协和内科临床》编委、Uptodate数据库中文翻译。
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